Ontwikkeling van farmaceutische formuleringen: een praktische gids voor apparatuur

De ontwikkeling van farmaceutische formuleringen is een van die disciplines die er op een stroomschema ordelijk uitzien en op de werkvloer allesbehalve ordelijk aanvoelen. U begint met een doeldosis, een shortlist van hulpstoffen en een oplossingsprofiel dat iemand aan het klinische team heeft beloofd. Tegen de tijd dat u klaar bent, is elke vroege beslissing – deeltjesgrootte, keuze van het bindmiddel, granulatieroute, droogmethode – veranderd in een machine-instelling, een batchrecordstap en een reinigingsuitdaging.

Na jaren te hebben besteed aan het bouwen van poederverwerkings- en orale vaste doseringsapparatuur voor teams in elk stadium, van haalbaarheid tot commerciële levering, hebben we gemerkt dat de meest succesvolle formuleringsprojecten niet de projecten zijn met de meest elegante recepten. Zij zijn degenen waar het proces naast de formule is ontworpen, met vanaf dag één de uiteindelijke productieapparatuur in gedachten. Dit artikel laat zien hoe die praktische discipline er eigenlijk uitziet.

Wat formuleringsontwikkeling feitelijk van het proces vraagt

Voordat iemand een granulator kiest, moet het materiaal zelf worden begrepen. Preformulatiewerk beantwoordt vragen die later apparatuurspecificaties worden: Hoe stroomt de API? Is het samenhangend, plakkerig of zeer elektrostatisch? Wat is de deeltjesgrootteverdeling en hoe gedraagt ​​het zich onder compressie? Is het hygroscopisch, hittegevoelig, polymorf of lichtgevoelig? Moet het worden ingesloten vanwege de potentie of toxiciteit?

Die antwoorden bepalen de route. Een goed stromend, goed samendrukbaar mengsel kan direct overgaan op directe compressie. Een slecht stromende API met lage dichtheid heeft vaak natte granulatie nodig om dichtheid op te bouwen en de uniformiteit van de inhoud te verbeteren. Een vochtgevoelige of warmte-labiele verbinding kan wijzen op droge granulatie door walsverdichting. Elke route impliceert een andere reeks eenheidsoperaties, en elke eenheidsoperatie brengt zijn eigen variabelen met zich mee die later op schaal moeten worden gereproduceerd.

Daarom moedigen wij samenstellers aan om processelectie te beschouwen als onderdeel van de ontwikkeling van de formulering, en niet als iets dat daarna gebeurt. Een formule die alleen werkt in één specifieke kom, bij één specifieke waaiersnelheid, in één specifiek laboratorium, is nog geen formule – het is een experiment.

Eenheidsbewerkingen afstemmen op de formulering

De onderstaande tabel is de mentale kaart die we gebruiken in vroege technische discussies. Het is bewust eenvoudig gehouden, omdat de meeste opschalingsproblemen teruggaan tot een stap waarin de functie van de werking van de eenheid nooit duidelijk was gedefinieerd.

Begin klein, maar begin met representatieve apparatuur

Laboratoriumwerk is de plek waar de formule wordt geboren, en het is ook de plek waar stilletjes veel kopzorgen bij opschaling ontstaan. Als de laboratoriumgranulator een andere komgeometrie, een andere waaier-tot-kom-verhouding of een ander luchtstroompatroon heeft dan de productie-eenheid, kan het "geschaalde" proces zich gedragen als een geheel nieuwe formulering.

Onze voorkeur, ontwikkeld tijdens vele projecten, is om laboratorium- en productieapparatuur in dezelfde procesfamilie te houden. Met een kleine natte granulatiemachine met verwisselbare kommen kan een samensteller verschillende komgroottes en toevoegingen van bindmiddelen testen binnen één enkele proefsessie, wat de weg naar een werkbaar eindpunt verkort.

GHL laboratoriummachine voor natte granulatie met verwisselbare kom Een granulator op laboratoriumschaal met meerdere verwisselbare kommen en gecombineerde meng-/granulatie, geschikt voor het testen van komgroottes en toevoegingen van bindmiddelen voordat een procesvolgorde wordt geschaald. Bekijk Product →

Voor teams die een volledige reeks moeten evalueren in plaats van een enkele stap, kan een compacte productie-eenheid voor vaste doseringen materiaal in één verbonden stroom transporteren door middel van mengen, granuleren, drogen en op maat maken. Het is geen vervanging voor een proeffabriek, maar het geeft antwoord op een belangrijke vroege vraag: werkt deze procesketen daadwerkelijk met dit materiaal?

GFL modulaire productie-eenheid voor vaste dosering op laboratoriumschaal Een modulaire laboratoriumeenheid die natte granulatie, droging en andere stappen voor het doseren van vaste stoffen met elkaar verbindt om te testen of een volledige procesketen geschikt is voor een bepaald materiaal. Bekijk Product →

Het scale-up-gesprek

Opschalen is zelden een kwestie van getallen vermenigvuldigen. De spuitsnelheid per kilogram materiaal, de luchtstroom per kilogram, de tipsnelheid, het vulvolume en de droogkinetiek veranderen allemaal met verschillende snelheden. Een natte granulatie die in vier minuten zijn eindpunt bereikt in een kom van 10 liter, heeft mogelijk een heel andere controlestrategie nodig in een kom van 600 liter, waar de massa zich minder als een vloeistof gedraagt ​​en meer als een reeks op elkaar inwerkende zones.

Het praktische antwoord is om het proces te definiëren op basis van de uitkomst ervan en niet op basis van de instellingen. Als het doel een specifieke korrelgrootteverdeling, dichtheid en vochtgehalte is, moet de apparatuur voldoende controleerbaar zijn om dat doel herhaaldelijk te bereiken, en voldoende geïnstrumenteerd om te laten zien wat er tijdens de batch is gebeurd. Dit is de gedachte achter de procesontwikkelingsrichtlijnen die we publiceren voor de productie van solide doseringen, waarbij de definitie van het eindpunt belangrijker is dan een vast recept.

Het helpt ook om ongemakkelijke vragen vroeg te stellen:

• Op welke parameter gaan we schalen – en wat gebeurt er als de plant deze niet kan bereiken?
• Wordt de droogstap beperkt door warmteoverdracht, massaoverdracht of de tolerantie van het product?
• Zal het mengsel scheiden tussen de mixer en de tabletpers?
• Wat is de maximaal aanvaardbare batchtijd voordat het materiaal verandert?

Reiniging en insluiting: het deel waar niemand van houdt bij het plannen

Opschonen is meestal het laatste dat aan een ontwikkelingstijdlijn wordt toegevoegd en het eerste dat een lancering vertraagt. Residulimieten, herstelstudies en reinigingsvalidatie zijn allemaal afhankelijk van beslissingen over het ontwerp van apparatuur die veel eerder zijn genomen: oppervlakteafwerking, dode benen, verwijderbare onderdelen, afvoerbaarheid en of de apparatuur ter plaatse kan worden gereinigd.

Voor bakken, kommen en productcontactcontainers is een speciaal wassysteem vaak het verschil tussen een reinigingscyclus van twee ploegen en een doorlooptijd van twintig minuten. Mobiele reinigingsstations bieden kleinere faciliteiten flexibiliteit zonder dat u zich hoeft te binden aan een vaste installatie.

QWQY Mobiel CIP-reinigingsstation voor doseerapparatuur voor vaste stoffen Een mobiel clean-in-place-systeem voor aansluiting op natte granulatoren en coatingapparatuur, dat flexibele geautomatiseerde reiniging van proceskamers biedt zonder vaste installatie. Bekijk Product →

Inperking verdient dezelfde vroege aandacht. Als de verbinding een zinvolle beroepsmatige blootstellingsmarge heeft, is de vraag niet óf deze moet worden ingeperkt, maar waar: bij het weegstation, de granulator, de afvoer van de droger of de hele lijn. Het beantwoorden van die vraag tijdens de ontwikkeling is veel goedkoper dan het later achteraf inbouwen van een productiesuite.

Een apparatuurpartner kiezen zonder het verkooppraatje

De meeste leveranciers van apparatuur kunnen een machine prijsgeven. Minder kunnen verklaren waarom een ​​bepaalde waaiersnelheid, komvorm of luchtstroompad bij uw materiaal past. Vraag tijdens uw volgende evaluatie naar de redenering achter een ontwerpkeuze, vraag een proef aan met uw daadwerkelijke formulering in plaats van een placebomengsel, en controleer hoe de leverancier omgaat met de overdracht tussen laboratoriumresultaten en productiespecificaties.

We hebben onze eigen aanpak rond dat principe opgebouwd: begin bij het materiaal en de beoogde output en werk vervolgens terug naar de apparatuur. Ons assortiment poederverwerkings- en vaste doseringsapparatuur weerspiegelt die volgorde, van eenheden op laboratoriumschaal tot volledige productielijnen met overdracht, dosering en reiniging geïntegreerd in dezelfde proceslogica.

Praktische afhaalrestaurants

Formuleringsontwikkeling beloont teams die het proces als onderdeel van het product beschouwen. Een paar gewoontes werpen vaak vruchten af:

1. Karakteriseer het materiaal voordat u de route kiest, niet na de eerste mislukte batch.
2. Definieer elke eenheidsbewerking aan de hand van de functie die deze moet leveren en stel vervolgens parameters in om die functie te bedienen.
3. Houd laboratorium- en productieapparatuur waar mogelijk in dezelfde procesfamilie.
4. Plan het reinigen en insluiten tijdens de ontwikkeling, niet tijdens de kwalificatie van de installatie.
5. Documenteer de redenering achter elke kritische parameter, want die redenering is wat een opschalingsbeoordeling overleeft.

Niets van dit alles vervangt goede formuleringswetenschap. Het zorgt er simpelweg voor dat de wetenschap het contact met een productievloer overleeft – wat, naar onze ervaring, de plek is waar de meest veelbelovende formuleringen worden bevestigd of stilletjes worden verlaten.